11月，中國抗體制藥有限公司（下稱中國抗體）（股票代碼：03681.HK）在港交所成功上市，走進(jìn)生物制藥行業(yè)投資者的視野。資本市場的首戰(zhàn)告捷，為企業(yè)的發(fā)展增添了強(qiáng)勁動力。然而在創(chuàng)新醫(yī)藥行業(yè)中，資本并不是勝利的最大籌碼，更像是助推的燃料，而技術(shù)和品種代表著企業(yè)的核心競爭力，是發(fā)動機(jī)。面對醫(yī)藥行業(yè)的技術(shù)競爭，專利在攻防兩端都具有戰(zhàn)略性的意義。作為專注于抗體研制的醫(yī)藥企業(yè)，中國抗體如何在生物制藥市場占據(jù)一席之地，其專利布局至關(guān)重要。

　　中國抗體成立于2001年，盡管尚無國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的抗體藥物上市，中國抗體已擁有涉及10個(gè)適應(yīng)癥6種在研或臨床試驗(yàn)階段的藥物。其中，SM03是其最具競爭力的品種，有3個(gè)適應(yīng)癥處于臨床試驗(yàn)階段，其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）已經(jīng)進(jìn)展到Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，非霍奇金氏淋巴瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡也分別完成了Ⅱ期和I期臨床試驗(yàn)階段。此外，中國抗體還擁有進(jìn)入Ⅰ期臨床的DSNS011和SM17、SM09和TNF2三個(gè)在研品種。

　　專利保護(hù)核心品種

　　中國抗體目前共獲得6件中國發(fā)明專利權(quán)，包括5件公司自有專利以及1件專利權(quán)人為公司法定代表人的專利。此外，中國抗體還有一件尚未進(jìn)入國家階段審查的PCT國際專利申請。

　　這些專利分別涉及了在研品種SM03、SM09以及一種用于抗體分離純化的特定方法和一種抗CD20抗體。其中，針對核心品種SM03擁有2件專利權(quán)，專利號分別為ZL03123054.7和ZL201210286457.4。此外，該品種在美國有1件專利申請獲得授權(quán)，2件正在審查之中。

　　專利號為ZL03123054.7的專利是SM03的核心專利，獨(dú)立權(quán)利要求對輕鏈和重鏈恒定區(qū)和可變區(qū)的分別限定，涵蓋了具有特定人源恒定區(qū)和鼠源可變區(qū)的至少四種人鼠嵌合抗CD22抗體。此外，該專利還保護(hù)了SM03的衍生物，包括其化學(xué)偶聯(lián)物、單鏈抗體、Fab、Fab‘或F（ab’）2和以SM03及其衍生物為活性成分的藥物。在醫(yī)藥用途方面，該專利進(jìn)行了由大到小的多層次保護(hù)，包括與CD22表達(dá)有關(guān)的疾病，與CD22表達(dá)有關(guān)的自身免疫疾病一直到NHL、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及紅斑狼瘡的具體自身免疫疾病。由于抗體結(jié)構(gòu)本身的新穎，使得該抗體的外圍專利主題布局幾乎是一步到位的，無論在抗體衍生物、化學(xué)偶聯(lián)物、醫(yī)藥配置品還是醫(yī)藥用途方面均進(jìn)行了全方位的保護(hù)，其醫(yī)藥用途涵蓋了目前在國家藥品審評中心進(jìn)行的三個(gè)臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥。美中不足的是該專利將于2023年到期。盡管正在進(jìn)行的專利法第四次修改在討論藥品期限延長制度，但在具體政策尚未落地之時(shí)，尚無法對該品種或?qū)＠欠衲軌蜓悠诒Ｗo(hù)行預(yù)測。

　　專利號為ZL201210286457.4的專利是繼上述核心專利，時(shí)隔10年后再次針對同一靶點(diǎn)CD22提交的專利申請，要求保護(hù)抗體與SM03相比可變區(qū)有一定差別?；诳贵w產(chǎn)品的授權(quán)，該專利還保護(hù)了重組過程中的生物材料、檢測試劑等。在檢測應(yīng)用權(quán)利要求中描述了對SM03、SM06和RFB4三種具體抗體的檢測，從而可以認(rèn)為是SM03的外圍專利。

　　尚無潛在技術(shù)競爭對手

　　據(jù)筆者的初步查詢，在中國，以CD22為靶點(diǎn)的抗體藥物僅有SM03在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，尚未發(fā)現(xiàn)其他臨床試驗(yàn)申報(bào)。有幾家企業(yè)的專利申請數(shù)量較多，例如，深圳賓德6件，上海恒潤達(dá)3件、武漢波睿達(dá)3件。這些申請主要涉及靶向CD22的單鏈抗體以及CAR-T技術(shù)，均尚未獲得授權(quán)。

　　世界范圍內(nèi)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，涉及CD22靶點(diǎn)的專利申請中，Immunemedics、Genetech、Medimmune、UCB四家公司最多，其中Immunemedics的專利申請?jiān)?0件以上。在美國，同樣是上述四家公司的專利申請最多。至少有2個(gè)抗CD22抗體產(chǎn)品上市，包括：Inotuzumab ozogamicin（奧英妥珠單抗，商品名BESPONSA?，治療復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病成人患者），Moxetumomab pasudotox-tdfk（商品名Lumoxiti?，治療復(fù)發(fā)性或難治性毛細(xì)胞白血病成人患者）。另外，Epratuzumab（依帕珠單抗）曾進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但因未能達(dá)到主要臨床終點(diǎn)而擱置（國內(nèi)相應(yīng)品種曾注冊）。另一款單抗Pinatuzumab vedotinin進(jìn)行到Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

　　CD22抗體的專利分布表明，雖然相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域在國內(nèi)外均有技術(shù)布局乃至產(chǎn)品上市，但與中國抗體的技術(shù)方案并無重疊。由于CD22靶點(diǎn)的治療應(yīng)用范圍涵蓋不同的適應(yīng)癥，中國抗體在CD22抗體治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非霍奇金氏淋巴瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的醫(yī)藥用途并不與奧英妥珠單抗、Lumoxiti?等品種重疊，尚無潛在的技術(shù)競爭對手。當(dāng)然，從市場維度考慮，其也要面臨其他具有相同治療作用而靶點(diǎn)不同的生物制品乃至化學(xué)藥品的競爭，包括市場銷售額巨大的阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普等。

　　他山之石值得借鑒

　　以奧英妥珠單抗為例，它由輝瑞公司與優(yōu)時(shí)比制藥公司（UCB）合作開發(fā)。針對CD22抗體，UCB在美國提出了8件專利申請，其中有6件是衍生自同一申請的系列申請。2003年，UCB依據(jù)一份英國優(yōu)先權(quán)，在美首次提出了專利申請US10428408且獲得授權(quán)，并在授權(quán)之前提出繼續(xù)申請US11519585，就該繼續(xù)申請，又分別提出了分案申請US12235724（已授權(quán)）和繼續(xù)申請US15069078，根據(jù)后者又第三次提出繼續(xù)申請US15417973，此外，還根據(jù)US12235724第二次提出分案申請US13049087（已授權(quán)）。其中，授權(quán)的三件專利均通過限定可變區(qū)予以保護(hù)，分別以DNA或氨基酸序列的形式保護(hù)，其中2件專利通過DNA限定，涉及不同的可變區(qū)序列。就上述美國系列申請，UCB也在中國提交了3件專利申請，包括一件母案和兩件分案，權(quán)利要求均通過6個(gè)CDR的限定抗體，不同之處在于對其中CDR2的限定。

　　由此可見，就CD22抗體而言，在權(quán)利要求保護(hù)范圍方面，相關(guān)企業(yè)在美國的專利基本是根據(jù)CDR或者可變區(qū)進(jìn)行限定，這與中國目前審查實(shí)踐中對于抗體的授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)類似。在布局策略方面，由于中美專利法之間的差異，UCB進(jìn)行了更為豐富的布局，充分利用了分案申請制度和美國特有的繼續(xù)申請制度，進(jìn)一步拓展了說明書中的可授權(quán)內(nèi)容，豐富了保護(hù)層次，并通過美國特有的專利保護(hù)期限延長制度謀求獲得更長保護(hù)時(shí)間的可能。例如，分案申請US13049087使得對該系列申請的保護(hù)期限延長到2025年。

　　放眼當(dāng)今全球醫(yī)藥市場，2018年銷售額排名前10的藥物中已有7個(gè)為生物藥，生物藥必將成為各大藥企競相爭奪的陣地。我國生物制藥企業(yè)既要學(xué)習(xí)跨國制藥公司的專利申請策略，也要考慮本國政策環(huán)境，結(jié)合自身品種開發(fā)進(jìn)度布局專利。對于抗體專利，一方面可以就產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)（包括自身、人源化、片段化、偶聯(lián)物等）、適應(yīng)癥、制劑、制備工藝、檢測方法等維度構(gòu)建多重保護(hù)體系，實(shí)現(xiàn)核心專利的周邊布局；另一方面需要充分利用既有或未來可能出臺的政策，找準(zhǔn)專利申請時(shí)機(jī)，盡可能延長專利實(shí)際發(fā)揮作用的期限。作為投資者，通過知識產(chǎn)權(quán)布局判斷上市企業(yè)發(fā)展前景和競爭優(yōu)勢，將是對創(chuàng)新型企業(yè)最有利的評估手段之一。（北京信諾創(chuàng)成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 閆珠君）