在醫(yī)藥領(lǐng)域，制藥企業(yè)依靠藥品的專(zhuān)利保護(hù)的排他權(quán)獲得壟斷市場(chǎng)。隨著專(zhuān)利期限屆滿(mǎn)，仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)，原研藥廠依靠壟斷的銷(xiāo)售收入和利潤(rùn)出現(xiàn)顯著的大幅下降。業(yè)內(nèi)將這種現(xiàn)象其形象的比喻為“專(zhuān)利懸崖(Patent cliff )”。原研制藥企業(yè)當(dāng)然不會(huì)坐以待斃，面對(duì)“專(zhuān)利懸崖”，其通過(guò)構(gòu)建“基礎(chǔ)專(zhuān)利+次級(jí)專(zhuān)利”組合的方式，沿技術(shù)分支和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)序進(jìn)行布局，以累疊專(zhuān)利有效期，延長(zhǎng)產(chǎn)品保護(hù)，拖延競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的進(jìn)入，維護(hù)壟斷利潤(rùn)。我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)不足，企業(yè)大多以仿制藥為主，對(duì)于國(guó)外制藥巨頭的布局策略，政府、企業(yè)都需要給予足夠的重視。

「引言」

      制藥行業(yè)的研發(fā)具有投資大、風(fēng)險(xiǎn)高、周期長(zhǎng)等特點(diǎn)，需要投入大量的金錢(qián)以及科研精力。如果沒(méi)有專(zhuān)利制度的保護(hù)，發(fā)明人將無(wú)法收回高昂的成本，從而喪失研發(fā)的動(dòng)力。對(duì)于制藥行業(yè)中的企業(yè)來(lái)說(shuō)，推出的新藥能否確保長(zhǎng)期盈利和收入成為關(guān)切。在許多行業(yè)，一旦產(chǎn)品失去專(zhuān)利的排他權(quán)保護(hù)，企業(yè)一般都會(huì)面臨銷(xiāo)售額的大幅下降和利潤(rùn)損失。在這一點(diǎn)，制藥行業(yè)表現(xiàn)的有為明顯，當(dāng)專(zhuān)利權(quán)到期，隨著仿制藥廠商的進(jìn)入，產(chǎn)品以較低的價(jià)格銷(xiāo)售，原研企業(yè)產(chǎn)品的原有的定價(jià)難以為繼。

       業(yè)內(nèi)將年銷(xiāo)售額大于10億美元的藥物稱(chēng)為“重磅炸彈”（blockbuster），這些藥物一般占據(jù)公司收入的一大部分。歐盟的一項(xiàng)調(diào)查表明，仿制藥企業(yè)進(jìn)入2年后，其報(bào)價(jià)僅為原研企業(yè)的40%。

「“專(zhuān)利懸崖”沖擊顯著且不可避免」

       雖然專(zhuān)利藥到期后，有益于降低公眾的健康支出，提高社會(huì)福利，但是對(duì)于原研企業(yè)來(lái)說(shuō)其不得不面對(duì)收入大幅下降的挑戰(zhàn)。失去排他限制后，這些產(chǎn)品將對(duì)公司的業(yè)績(jī)?cè)斐娠@著的負(fù)面影響，還將迫使原研藥廠去尋找新的目標(biāo)。醫(yī)藥企業(yè)價(jià)值鏈由研發(fā)驅(qū)動(dòng)，對(duì)專(zhuān)利保護(hù)資產(chǎn)的依賴(lài)意味著制藥企業(yè)必須能夠不斷重復(fù)研發(fā)的成功。

      這種高度依賴(lài)研發(fā)投入的商業(yè)模式，風(fēng)險(xiǎn)無(wú)處不在。制藥行業(yè)相較于其他行業(yè)具有獨(dú)特的研發(fā)特征，其屬于強(qiáng)研發(fā)驅(qū)動(dòng)，高政策規(guī)則，產(chǎn)品復(fù)雜程度和質(zhì)量要求越來(lái)越高。將一個(gè)“重磅炸彈”推出并得到市場(chǎng)的認(rèn)可，一般花費(fèi)超過(guò)10年時(shí)間，而專(zhuān)利的保護(hù)期限為20年。這種商業(yè)模式下，擁有“重磅炸彈”的制藥企業(yè)每經(jīng)過(guò)10-12年左右的時(shí)間，就會(huì)面臨一次核心業(yè)務(wù)的調(diào)整。

       即將到來(lái)的“專(zhuān)利懸崖”對(duì)公司收入帶來(lái)巨大沖擊，導(dǎo)致公司財(cái)務(wù)上的巨大缺口。近年來(lái)，一些“重磅炸彈”藥物相繼失去專(zhuān)利保護(hù)。輝瑞公司的立普妥曾是非常暢銷(xiāo)的處方藥，隨著專(zhuān)利權(quán)2012年到期，其銷(xiāo)售情況隨之出現(xiàn)了大幅下降。


       一般認(rèn)為由專(zhuān)利保護(hù)到期給企業(yè)銷(xiāo)售收入下降不可避免，只能通過(guò)一些預(yù)防手段進(jìn)行延緩。例如美國(guó)國(guó)會(huì)在Hatch-Waxman法案中規(guī)定了藥品專(zhuān)利期延長(zhǎng)的制度。法案涉及美國(guó)新藥審批程序中的專(zhuān)利鏈接制度規(guī)定了適當(dāng)延長(zhǎng)藥品專(zhuān)利期限以彌補(bǔ)藥品因注冊(cè)審批期間而受到的經(jīng)濟(jì)損失。

       美國(guó)對(duì)藥品專(zhuān)利的延長(zhǎng)可以有以下兩種途徑：一種是由美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局對(duì)于因?qū)＠麑彶檠诱`的專(zhuān)利給予保護(hù)時(shí)間的補(bǔ)償；另一種是針對(duì)因藥品行政許可審批程序而耽擱時(shí)間的，由美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局審核確認(rèn)后給予補(bǔ)償，這種情況的補(bǔ)償期一般為5年，最多不超過(guò)14年，專(zhuān)利保護(hù)補(bǔ)償期從上市之日起計(jì)。

「造成“專(zhuān)利懸崖”的因素」

        首先，原研制藥企業(yè)的“專(zhuān)利懸崖”現(xiàn)象主要由仿制藥企業(yè)的進(jìn)入引起。仿制藥廠的進(jìn)入給藥價(jià)帶來(lái)實(shí)質(zhì)的影響，使得市場(chǎng)從壟斷轉(zhuǎn)向基于價(jià)格的競(jìng)爭(zhēng)。仿制藥廠在研發(fā)上的投資遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于原研藥廠，使其能夠?qū)⑺巸r(jià)定到一個(gè)較低的水平。競(jìng)爭(zhēng)的引入打破了產(chǎn)品和價(jià)格的壟斷，造成原研企業(yè)銷(xiāo)量和售價(jià)的雙線調(diào)整，最終反應(yīng)在銷(xiāo)售業(yè)績(jī)的快速下滑。

       其次，近年來(lái)，原研企業(yè)研發(fā)產(chǎn)出持續(xù)下降。這一方面由于研發(fā)成本的增加，另一方面得歸因于政府對(duì)于藥品審批過(guò)程的延長(zhǎng)，因此造成依賴(lài)研發(fā)驅(qū)動(dòng)的制藥企業(yè)產(chǎn)品線的萎縮。

       第三，仿制藥企業(yè)通過(guò)營(yíng)銷(xiāo)手段影響醫(yī)務(wù)人員處方，來(lái)增加其市場(chǎng)占有率的行動(dòng)更加積極，搶占了原研藥廠的市場(chǎng)份額。

       第四，公共政策制定者為了控制成本維系公共健康體系穩(wěn)定、可持續(xù)，往往傾向于處方相對(duì)便宜的仿制藥。

       此外，隨著對(duì)于人類(lèi)疾病分子水平的認(rèn)知和藥物基因組學(xué)的研究導(dǎo)致個(gè)體化治療的出現(xiàn)。個(gè)體化的治療方案能夠提高臨床效果、增加病人的安全性，這些都是以往的“重磅炸彈”難以實(shí)現(xiàn)的。這種轉(zhuǎn)變也許將徹底重構(gòu)藥物研發(fā)的結(jié)構(gòu)和路徑。



       對(duì)于研發(fā)驅(qū)動(dòng)的制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，如何確保現(xiàn)有產(chǎn)品線的收入，減緩仿制藥企業(yè)進(jìn)入市場(chǎng)的沖擊變得日益重要，需要理性辯證的看待應(yīng)對(duì)的策略。

「“專(zhuān)利懸崖”該如何應(yīng)對(duì)」

        總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于制藥企業(yè)而言其面對(duì)“專(zhuān)利懸崖”可選擇的策略大致可以分為四類(lèi)：延長(zhǎng)保護(hù)期進(jìn)行防御、價(jià)格戰(zhàn)差異化競(jìng)爭(zhēng)、妥協(xié)共享市場(chǎng)和創(chuàng)新開(kāi)拓新產(chǎn)品線。該如何進(jìn)行策略選擇，制藥廠商需要根據(jù)目前的能力、機(jī)會(huì)和優(yōu)先考慮的選項(xiàng)等因素相機(jī)抉擇。

        從四種策略的演進(jìn)順序來(lái)講，首先應(yīng)考慮如何延長(zhǎng)專(zhuān)利的保護(hù)期，推遲“專(zhuān)利懸崖”的到來(lái)。本文將重點(diǎn)討論如何基于專(zhuān)利布局來(lái)進(jìn)行策略性防御。

        防御策略的一個(gè)基本原則是尋求延長(zhǎng)市場(chǎng)排他權(quán)的可能性。策略導(dǎo)向是延長(zhǎng)專(zhuān)利保護(hù)，取得暫時(shí)的保護(hù)或者干預(yù)競(jìng)爭(zhēng)者的產(chǎn)品周期。主要手段是構(gòu)建專(zhuān)利簇或?qū)＠M合，以基礎(chǔ)專(zhuān)利加次級(jí)專(zhuān)利的方式布局?；A(chǔ)專(zhuān)利保護(hù)藥物活性組分及其制備，次級(jí)專(zhuān)利保護(hù)原始活性化合物的晶型、制劑、用途等，通過(guò)構(gòu)建牢固的專(zhuān)利組合，以覆蓋藥物的各個(gè)方面。假設(shè)仿制藥廠挑戰(zhàn)基礎(chǔ)專(zhuān)利的有效性，次級(jí)專(zhuān)利的保護(hù)也將有助原研廠維持其市場(chǎng)份額。

         對(duì)于基礎(chǔ)專(zhuān)利，化合物本身的保護(hù)也可考慮拆分成多個(gè)申請(qǐng)文件進(jìn)行保護(hù)。例如，在一份申請(qǐng)中涵蓋多種化合物，同時(shí)在另一份申請(qǐng)中只包含特定的一個(gè)化合物。如果發(fā)現(xiàn)異構(gòu)體取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果，盡量考慮通過(guò)單獨(dú)的申請(qǐng)進(jìn)行保護(hù)。藥物合成方法的改進(jìn)的技術(shù)方案可以在后續(xù)的申請(qǐng)文件中予以保護(hù)，不必一開(kāi)始就在化合物的申請(qǐng)文件中公開(kāi)，可以選擇在產(chǎn)品周期的后續(xù)階段進(jìn)行布局。對(duì)于次級(jí)專(zhuān)利，可以針對(duì)基礎(chǔ)專(zhuān)利技術(shù)方案的各種改進(jìn)進(jìn)行布局。

           據(jù)統(tǒng)計(jì)，制藥企業(yè)在基礎(chǔ)專(zhuān)利到期日之前申請(qǐng)的次級(jí)專(zhuān)利與基礎(chǔ)專(zhuān)利的比例大概為7:1。這種申請(qǐng)顯然不是為了技術(shù)創(chuàng)新，而是為了將競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手排除在市場(chǎng)之外。因?yàn)閷?duì)于仿制藥廠商來(lái)說(shuō)，次級(jí)專(zhuān)利增加了判斷相關(guān)專(zhuān)利到期的難度，在進(jìn)入相關(guān)市場(chǎng)時(shí)對(duì)于潛在的侵權(quán)行為有所顧忌。比如，仿制藥廠很可能會(huì)發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)明確化合物專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期后，想要以一種更為經(jīng)濟(jì)的方法生產(chǎn)該化合物或者使用其更為穩(wěn)定的晶型時(shí)，又落入原研制藥企業(yè)次級(jí)專(zhuān)利的保護(hù)范圍內(nèi)。

「舉個(gè)栗子-雅培HIV治療藥物的專(zhuān)利布局策略」

          由雅培（abbvie）原研推上市場(chǎng)的治療HIV的藥物ritonavir通過(guò)外圍次級(jí)專(zhuān)利構(gòu)建龐大的專(zhuān)利組合，在基礎(chǔ)專(zhuān)利到期后成功拖延了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的進(jìn)入。雅培共圍繞lopinavir/ritonavir申請(qǐng)210件專(zhuān)利，將專(zhuān)利保護(hù)期至2028年，距基礎(chǔ)專(zhuān)利到期之日后12年之久。 

技術(shù)分布方面：

         在210件專(zhuān)利或申請(qǐng)中，涉及活性組分的化合物專(zhuān)利有2件，分別為US5,541,206涉及ritonavir，該專(zhuān)利申請(qǐng)于1995年，于2015年到期；及涉及l(fā)opinavir活性組分基礎(chǔ)專(zhuān)利US5,914,332于1996年申請(qǐng)，于2016年到期。

       有81件（39%）相關(guān)專(zhuān)利涉及活性成分的組合物或制劑，活性組分的中間體，多晶型以及前藥。其中60%涉及組合物和制劑，27%覆蓋中間體，5%關(guān)于多晶型和無(wú)定型固體，另外有6件專(zhuān)利涉及前藥。多晶型對(duì)藥物的物理和藥代動(dòng)力學(xué)特征有影響，例如，藥物的穩(wěn)定性、溶解度、溶解速率、吸收和生物利用度等。

       有68件（32%）相關(guān)專(zhuān)利涉及制備步驟和方法，包括制備與ritonavir、lopinavir類(lèi)似結(jié)構(gòu)的化合物、中間體以及制劑、組合物、多晶型的制備方法。

       有31件（15%）相關(guān)專(zhuān)利針對(duì)HIV的制藥用途。專(zhuān)利涉及ritonavir、lopinavir在治療HIV感染或其他疾病的用途。其中US6,037,157(2016年到期)涉及改善ritonavir藥物被CYP3A4系統(tǒng)代謝的方法。

       有28件（13%）屬于一般申請(qǐng)，這些專(zhuān)利申請(qǐng)涉及藥物組合物、制劑以及固體口服制劑的一般制備方法。這些申請(qǐng)雖未明確提及ritonavir、lopinavir但對(duì)與仿制藥廠來(lái)說(shuō)仍是絆腳石。

專(zhuān)利時(shí)序方面：

        雅培選擇的后續(xù)專(zhuān)利申請(qǐng)多聚焦在多晶型、藥物用途和制劑，特別是熱穩(wěn)定片劑。最終，在基礎(chǔ)化合物專(zhuān)利到期后，雅培覆蓋lopinavir、ritonavir的次級(jí)專(zhuān)利的保護(hù)期重疊至2028年，比基礎(chǔ)專(zhuān)利到期時(shí)限晚12年（參見(jiàn)圖2）。

       其中，多晶型專(zhuān)利將ritonavir保護(hù)期延伸至2019年，將lopinavir保護(hù)期延伸至2021年。制劑相關(guān)申請(qǐng)涉及ritonavir、lopinavir/ritonavir的軟膠囊，其在時(shí)間上有重疊，這些專(zhuān)利最遲于2020年到期。

         US7,346,752和US8,025,899專(zhuān)利均涉及l(fā)opinavir/ritonavir熱穩(wěn)定片劑。這些專(zhuān)利涉及聚乙二醇及聚乙烯吡咯烷酮等水溶性聚合物輔料。類(lèi)似的，專(zhuān)利申請(qǐng)US2007/0249692權(quán)利要求覆蓋了以上兩種聚合物輔料的組合。這些專(zhuān)利將在2025-2028年逐步到期。

         而且這些專(zhuān)利組合保護(hù)范圍還涵蓋了對(duì)當(dāng)前劑型的改進(jìn)，雅培在保護(hù)新版的lopinavir、ritonavir藥物的同時(shí)，也豐富了產(chǎn)品線。如果上述專(zhuān)利被寫(xiě)入橙皮書(shū)，這些不同的申請(qǐng)將能夠延遲仿制藥廠商的進(jìn)入，從而延展當(dāng)前市售制劑的專(zhuān)利保護(hù)期。


「我國(guó)制行業(yè)相關(guān)政策的思考」

          專(zhuān)利制度在賦予專(zhuān)利權(quán)人壟斷權(quán)的同時(shí)，也造成專(zhuān)利藥品高昂的價(jià)格。原研藥廠產(chǎn)品的保護(hù)的延長(zhǎng)無(wú)疑會(huì)給依賴(lài)藥品的消費(fèi)者帶來(lái)利益損害。這也體現(xiàn)了專(zhuān)利制度與公共健康權(quán)之間的矛盾。我國(guó)制藥企業(yè)以仿制藥廠商為主，國(guó)內(nèi)企業(yè)與原研藥廠的競(jìng)爭(zhēng)往往處于劣勢(shì)，在專(zhuān)利藥品領(lǐng)域遠(yuǎn)低于全球平均水平。國(guó)內(nèi)消費(fèi)者面對(duì)高醫(yī)療費(fèi)用的狀況短期內(nèi)還難以緩解。

如何應(yīng)對(duì)？

            短期來(lái)說(shuō)，發(fā)展中國(guó)家應(yīng)對(duì)藥物多晶型及劑型改進(jìn)的專(zhuān)利申請(qǐng)的創(chuàng)造性進(jìn)行嚴(yán)格審查，對(duì)于顯而易見(jiàn)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)嚴(yán)格把握。在印度，如果請(qǐng)求保護(hù)對(duì)已知化合物的改進(jìn)，則要求提供臨床效果作為技術(shù)方案具備創(chuàng)造性的依據(jù)。

             同時(shí)還應(yīng)對(duì)專(zhuān)利有效性進(jìn)行積極挑戰(zhàn)，特別對(duì)于原研藥廠的次級(jí)專(zhuān)利。從雅培的策略可以看出，很多專(zhuān)利申請(qǐng)僅僅是對(duì)原始技術(shù)方案的微小改進(jìn)，比如輔料的組合或選擇，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)積極對(duì)專(zhuān)利有效性進(jìn)行挑戰(zhàn)或提交公眾意見(jiàn)。

            長(zhǎng)期而言，加快建立我國(guó)的橙皮書(shū)制度，增加原研藥廠專(zhuān)利透明度。而且不僅要列出直接相關(guān)授權(quán)專(zhuān)利，列出專(zhuān)利申請(qǐng)也十分必要。這對(duì)于亟待進(jìn)入的仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)就能清楚的知道潛在的障礙。

            此外，應(yīng)建立對(duì)列入橙皮書(shū)專(zhuān)利的有效性進(jìn)行審核。比如加拿大衛(wèi)生部專(zhuān)利藥品和聯(lián)絡(luò)辦公室從第三方收集上市藥品的專(zhuān)利信息，其中包括對(duì)專(zhuān)利有效性等資質(zhì)的核實(shí)，如果經(jīng)辦公室審查發(fā)現(xiàn)該專(zhuān)利不應(yīng)被列入，則會(huì)將該專(zhuān)利從列表中刪除。

「展望」

               我國(guó)已是世界第一大原料藥生產(chǎn)和出口國(guó)、第二大OTC藥物市場(chǎng)、第三大醫(yī)藥市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)日益旺盛的需求完全可以成為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的動(dòng)力源泉。但從藥品銷(xiāo)售排名前列的品種看，國(guó)外一般都是專(zhuān)利藥，而國(guó)內(nèi)基本是中藥注射劑以及專(zhuān)利過(guò)期的仿制藥。

            國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)一方面需要持續(xù)進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)，降低成本；另一方面則要加大投入開(kāi)發(fā)高附加值的新產(chǎn)品。唯有依賴(lài)自主創(chuàng)新才能從根本上解決國(guó)內(nèi)藥價(jià)貴，企業(yè)利潤(rùn)低的悖論。