生物醫(yī)藥行業(yè)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的依存度是非常高的，醫(yī)藥企業(yè)對(duì)醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)也貫穿于整個(gè)藥物的生命周期，化學(xué)藥品的專利類型概括如下圖所示：

一、化合物專利

      化合物專利通常是大家關(guān)注的重中之重，包括通式化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、活性代謝產(chǎn)物、前藥、手性藥物/光學(xué)異構(gòu)體、中間體、衍生物、藥物雜質(zhì)等。

      1.通式化合物，也稱為基礎(chǔ)化合物，該類化合物的專利僅指化合物核心結(jié)構(gòu)的專利，通常稱為核心專利，其不包括以酸根、堿基、金屬元素、結(jié)晶形式等結(jié)構(gòu)改變實(shí)施保護(hù)的化合物專利。

      化合物核心專利的特點(diǎn)是技術(shù)含量高、其權(quán)利要求保護(hù)的范圍寬、對(duì)真正目標(biāo)化合物的隱蔽性強(qiáng)。通式化合物專利一旦獲得授權(quán)，則是對(duì)化學(xué)物質(zhì)或藥物活性分子( API) 的絕對(duì)保護(hù)，通常難以規(guī)避，針對(duì) API 的權(quán)利要求一般也很難被專利無效掉。

      2.藥學(xué)上可接受的鹽，很多化合物作為藥物，最后上市的都是鹽型，如馬來酸桂哌齊特、鹽酸帕羅西汀、二甲苯磺酸拉帕替尼等。化合物的鹽可在某種程度上改善藥物本身的物理溶解性，提高藥物的生物利用度。由通式化合物本身出發(fā)，在其基礎(chǔ)上進(jìn)行的化合物鹽的二次創(chuàng)新，間接延長(zhǎng)了具體藥物的專利保護(hù)期

     例如輝瑞公司曾經(jīng)最暢銷的降血脂藥立普妥( 阿托伐他汀) ，其于1986 年5月30日申請(qǐng)的美國(guó)專利 US4681893，保護(hù)了含有阿托伐他汀的通式化合物及其藥學(xué)上可接受的內(nèi)酯水解鹽，其申請(qǐng)的后續(xù)專利 US5273995 則保護(hù)了阿托伐他汀及其鈣鹽( 即阿托伐他汀鈣) ，'893 和 '995 分別都通過兒科用藥( pediatric medication，PED) 6 個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期規(guī)定，獲得專利期延長(zhǎng)半年，其過期日分別為2010年3月24日、2011年6月28日，這兩個(gè)重要的專利使得該藥物的專利保護(hù)期延長(zhǎng)了5 年。

      3.活性代謝產(chǎn)物， 在進(jìn)行化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，可能會(huì)意外發(fā)現(xiàn)， 某 1 種或幾種代謝產(chǎn)物比藥物本身的活性更強(qiáng)。因此可以對(duì)活性代謝產(chǎn)物進(jìn)行專利布局，并進(jìn)一步將代謝產(chǎn)物開發(fā)成新一代的藥物，以取代原化合物的市場(chǎng)。

      例如輝瑞( 原惠氏) 原研的抗抑郁藥鹽酸文拉法辛( 商品名: 怡諾思) ，其于 1993 年12月28日在美國(guó)批準(zhǔn)上市，化合物專利已于2008 年過期。而為了對(duì)抗通用名藥的激烈競(jìng)爭(zhēng)， 以及填補(bǔ)怡諾思專利到期后可能出現(xiàn)的市場(chǎng)空缺， 惠氏公司特意推出琥珀酸去甲文拉法辛( 商品名: Pristiq) ，并于 2008 年2月29 日獲得 FDA 批準(zhǔn)。去甲文拉法辛是文拉法辛的活性代謝產(chǎn)物，其抗抑郁的效果與文拉法辛相似，但可明顯降低因藥物相互作用引起的風(fēng) 險(xiǎn)。 該藥物的化 合物專利 US6673838 于2022年2月11日才到期，相當(dāng)于是將原產(chǎn)品的專利保護(hù)期延長(zhǎng)了 14 年。

      4.前藥，也稱前體藥物、藥物前體、前驅(qū)藥物等，是指藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。

      例如吉利德公司成功開發(fā)并上市 的新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋酯，即是替諾福韋的前藥形式。

      5.手性藥物/光學(xué)異構(gòu)體， 在進(jìn)行手性藥物開發(fā)時(shí)需要考慮，光學(xué)異構(gòu)體是否比消旋體的藥效更好，或者光學(xué)異構(gòu)體相對(duì)于消旋體有明顯的增效作用? 是否有涉及毒性的異構(gòu)體? 在實(shí)際的研發(fā)過程中，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)起藥效作用的活性異構(gòu)體; 或者通過異構(gòu)體轉(zhuǎn)化方法，將無活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成活性異構(gòu)體，那么此時(shí)可以申請(qǐng)布局在基本專利中沒有具體提及或者描述的、具有不可預(yù)見的優(yōu)點(diǎn)的、更具活性的異構(gòu)體化合物專利。

      例如目前暢銷的抗血栓藥硫酸氫氯吡格雷( 商品名: 波立維)，其左旋異構(gòu)體在50 mg/kg的給藥劑量時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯的神經(jīng)毒性，但是右旋異構(gòu)體無神經(jīng)毒性，因此上市的是右旋異構(gòu)體。

      6.醫(yī)藥中間體， 醫(yī)藥中間體主要作為精細(xì)化工的重要組成部分，逐漸成為各國(guó)發(fā)展化學(xué)工業(yè)的重點(diǎn)與核心，最終臨床使用的合格藥品，都是依賴于各類高質(zhì)量的醫(yī)藥中間體合成出來的。發(fā)展新的醫(yī)藥中間體、以及現(xiàn)有醫(yī)藥中間體的制備方法專利，是對(duì)現(xiàn)有醫(yī)藥專利形式的有益補(bǔ)充。

      7.衍生物， 主要涉及對(duì)化合物、中藥單體等的結(jié)構(gòu)改造、氘代等。例如，已上市的氨芐西林、苯唑西林、阿莫西林等均為青霉素衍生物。貝達(dá)藥業(yè)上市的治療肺癌的國(guó)家1類新藥鹽酸埃克替尼( 化合物專利 CN1305860C)，即是在對(duì)厄洛替尼進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，并突破厄洛替尼化合物專利( CN1066142C) 而 得到的。

      8.藥物雜質(zhì)， 藥物研發(fā)特別是非專利藥研發(fā)過程中，對(duì)藥物雜質(zhì)譜的關(guān)注日益增強(qiáng)，企業(yè)可以布局一些藥物雜質(zhì)合成、分析及定量、限量檢測(cè)方面的專利。

二、晶型專利

      晶型是藥物保護(hù)的最常見形式，通常在開發(fā)出基礎(chǔ)化合物后，申請(qǐng)人會(huì)陸續(xù)申請(qǐng)晶型專利，擴(kuò)展并加強(qiáng)對(duì)基礎(chǔ)化合物的保護(hù)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件不同而得到不同晶體，藥物多晶型現(xiàn)象也是影響藥品質(zhì)量與臨床藥效的重要因素之一。

      藥物優(yōu)良的晶型可提高 API 的熱力學(xué)穩(wěn)定性、提高制劑穩(wěn)定性，好的晶體有利于制劑成型; 通過結(jié)晶可提高 API 的純度，提高溶解度、增加生物利用度、提升藥效。因此在實(shí)際研發(fā)工作中，對(duì)藥物晶型的專利保護(hù)包括但不限于單晶、多晶、共晶、結(jié)晶水合物、溶劑化物、無定形固體、顆粒的粒度等。

三、制劑專利

      制劑專利涉及的方面有制劑開發(fā)、制劑生產(chǎn)工藝改進(jìn)、制劑升級(jí)等。在制劑研究中，綜合考慮化合物的各種性質(zhì)基礎(chǔ)上，開發(fā)出最合理的產(chǎn)品劑型( 如普通劑型的片劑、膠囊、顆粒、注射液等) 、制劑工藝( 如干法制粒、濕法制粒、粉末直接壓片) 以及車間生產(chǎn)工藝改進(jìn)等。另外，制劑開發(fā)還涉及新劑型，藥物通常是先以標(biāo)準(zhǔn)的片劑、膠囊或者注射劑形式上市，但是，隨著藥物核心專利失效日的來臨，藥物的研發(fā)公司會(huì)尋求開發(fā)出新的劑型以滿足不同的市場(chǎng)范圍和不同患者人群的需求。

      對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行的劑型改良，如由普通劑型轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨藙┬腿缇徔蒯屩苿⑵は轮踩雱?、納米混懸劑等，然后針對(duì)新劑型進(jìn)行工 藝的二次開發(fā)，并申請(qǐng)專利，可有效拓展現(xiàn)有藥物的使用范圍，延長(zhǎng)專利保護(hù)期。

      例如 GSK 的原研藥鹽酸羅匹尼羅，其在片劑專利期滿后的 2008 年推出羅匹尼羅緩釋片，繼續(xù)占領(lǐng)帕金森病藥物市場(chǎng)，而鹽酸羅匹尼羅緩釋片在中國(guó)的授權(quán)專利CN1198598將于2021年4月才到期。

四、藥物組合物專利
      藥物組合物包括: 
      ① 含有1種新化合物和可藥用載體的組合物。
      ② 含有1種藥用新化合物和 一種或多種已知的藥用化合物的組合物。

      ③ 含有2種或2種以上已知藥用化合物的組合物，該組合物必須是新的，且有藥效學(xué)比較數(shù)據(jù)證明該藥物組合物中2種或2種以上組分具有明顯的協(xié)同作用。 

      例如吉利德公司治療丙肝的復(fù)方制劑 Harvoni 。其中索非布韋( sofosbuvir) 是迄今為止最為高效的丙肝治療藥物之一，2013 年12 月被 FDA 批準(zhǔn)上市，2014 年全年銷售額達(dá)到了驚人的 102.8 億美元。2014 年1月，吉利德布局專利 WO2014120981 ( 同族 CN104144682) ，要求保護(hù)含有治療有效量的雷迪帕韋和治療有效量的索非布韋的藥物組合物，該專利對(duì)應(yīng)的復(fù)方藥物索非布韋/雷迪帕韋片( 商品名: Harvoni) 也于2014年10月10日獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，該復(fù)方制劑在隨后的2個(gè)月內(nèi)銷售額就達(dá)到了20億美元，這是一個(gè)很經(jīng)典的藥物組合物案例。

五、制備方法專利

       制備方法專利涉及對(duì)化合物、晶型、制劑等產(chǎn)品的化學(xué)或生物制備新方法、新路線，精制或純化方法、制劑工藝等。此外，藥物中間體的制備專利保護(hù)對(duì)方法專利有很好的加強(qiáng)作用，雜質(zhì)的制備與分離專利對(duì)藥物的 API、質(zhì)量分析也是一個(gè)很好的補(bǔ)充。

      制備方法專利應(yīng)該具備以下創(chuàng)新點(diǎn)或者有益效果: 提高產(chǎn)率，改善質(zhì)量，節(jié)約能源，防治了環(huán)境污染，避免使用毒性試劑和溶劑，使用非復(fù)雜和非昂貴的起始物料，容易分離和提純最終產(chǎn)物，容易按比例 擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模等。但是方法類專利的弊端在于: 就 算發(fā)現(xiàn)被侵權(quán)，也比較難舉證。所以有時(shí)候，國(guó)外藥企會(huì)把一些核心的工藝方法、精制方法專利按照技術(shù)秘密保護(hù)，而不是進(jìn)行專利形式的保護(hù)。

六、分析方法專利

      藥物及其中間體、制劑等的分析方法、檢測(cè)方法是用科學(xué)手段解決了“如何檢驗(yàn)出藥品中是否含有某種成分或成分含量多少的問題”，是在專利授權(quán)范疇內(nèi)的。分析檢測(cè)方法專利能否得到授權(quán)，最重要的還是要體現(xiàn)出該方法滿足專利授權(quán)的三性條件。

七、藥物新用途專利

      2016年3月CFDA 發(fā)布《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》( 2016 年第 51 號(hào)) 中的藥品新注冊(cè)分類“2.4 類”藥物為含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。其具有的優(yōu)勢(shì)為: 成藥性高、研發(fā)經(jīng)費(fèi)低、有廣闊的知識(shí)產(chǎn)權(quán)空間。

      例如輝瑞公司最開始研制用于治療冠心病的藥物西地那非( sildenafil) ，在1991年實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)冠心病的治療效用不能達(dá)到研究預(yù)期，但是在臨床試驗(yàn)中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其用于治療勃起功能障礙( CN94192386X) 、肺動(dòng)脈高壓( EP1097711) 的新用途，相繼于1998 年、2005 年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)并應(yīng)用于臨床至今。

八、藥物新規(guī)格專利

      關(guān)于這個(gè)方向，有一個(gè)很典型的例子是治療阿爾茲海默病的藥物多奈哌齊，由日本衛(wèi)材公司原研，最開始臨床應(yīng)用的劑量是 5 和 10 mg，分別用來治療輕、中度阿爾茲海默病，后來衛(wèi)材公司申請(qǐng)了23 mg 高劑量多奈哌齊用于治療重度阿爾茲海默病患者( US8481565B2) ，并成功獲得 FDA 批準(zhǔn)。這樣，衛(wèi)材公司的多奈哌齊成為了目前綜合治療輕、中、重度阿爾茲海默病的理想藥物。

九、制藥設(shè)備，裝置，包裝等專利

      在評(píng)價(jià)此類專利創(chuàng)造性的時(shí)候，可以有針對(duì)性的進(jìn)行發(fā)明專利、或?qū)嵱眯滦蛯＠纳暾?qǐng)。對(duì)于同一個(gè)主題的專利申請(qǐng)，如該專利具備較高的創(chuàng)造性，則我們可同時(shí)提交發(fā)明專利和實(shí)用新型專利申請(qǐng)，實(shí)用新型專利一般不經(jīng)過實(shí)審，會(huì)在大約半年后得到授權(quán)，獲10年的實(shí)用新型專利保護(hù)，而發(fā)明專利會(huì)經(jīng)過實(shí)審程序，如發(fā)明也具備授權(quán)條件，則我們 需放棄實(shí)用新型的權(quán)利，轉(zhuǎn)變成20年的發(fā)明專利保護(hù)，即延長(zhǎng)了10年的專利保護(hù)期。